En este segundo capítulo de las características del cáncer, vamos a hablar del artículo Douglas Hanahan 2020 y que fue sigue la estela de la anterior entrada al blog.

Las características distintivas de la conceptualización del cáncer son una herramienta heurística para sintetizar la vasta complejidad de los fenotipos y genotipos del cáncer en un conjunto provisional de principios subyacentes. A medida que avanza el conocimiento de los mecanismos del cáncer, han surgido otras facetas de la enfermedad como posibles mejoras. En este trabajo, se plantea la posibilidad de que la plasticidad fenotípica y la diferenciación alterada sean una capacidad distintiva discreta, y que la reprogramación epigenética no mutacional y los microbiomas polimórficos constituyen características habilitadoras distintivas que facilitan la adquisición de capacidades distintivas.

Las marcas del cáncer, actualmente reconocidas, abarcan ocho capacidades distintivas y dos características habilitadoras. Este marco conceptual se ha expandido desde su propuesta inicial en el año 2000, donde se describieron seis capacidades adquiridas –las Características del Cáncer. Posteriormente, en 2011, se introdujeron dos «características emergentes» provisionales: la reprogramación del metabolismo celular (anteriormente descrita como energética celular) y la evasión de la destrucción inmunitaria. Estas últimas han sido validadas de manera suficiente para ser consideradas parte del conjunto esencial de características.

Una comprensión más profunda ha revelado que los tumores pueden asegurar su crecimiento al inducir la formación de nuevos vasos sanguíneos mediante la angiogénesis o cooptando vasos existentes de tejido normal. Esta capacidad de manipular la vasculatura subyace en su potencial para invadir y formar metástasis, ampliando así la definición de esta característica.

La revisión de 2011 también identificó la «inflamación promotora de tumores» como una segunda característica habilitadora, que complementa la «inestabilidad y mutación genómica». Estas dos características habilitadoras juegan un papel crucial en la activación de las ocho capacidades funcionales que son esenciales para el crecimiento y la progresión tumoral.

Además, esta revisión introduce propuestas de nuevas características emergentes y habilitadoras que incluyen «desbloquear la plasticidad fenotípica», «reprogramación epigenética no mutacional», «microbiomas polimórficos» y «células senescentes». Estas adiciones reflejan la evolución continua de nuestro entendimiento sobre la complejidad del cáncer. El esquema de las características distintivas del cáncer se ha adaptado de los trabajos de Hanahan y Weinberg.

Esta actualización amplía significativamente nuestra comprensión de las dinámicas del cáncer, subrayando la importancia de un enfoque multifacético para el estudio y tratamiento de esta enfermedad. Al contemplar estas características, no solo avanzamos en la investigación básica, sino que también abrimos nuevas vías para el desarrollo de terapias más efectivas y personalizadas contra el cáncer.

Desbloqueando la plasticidad fenotípica

Durante la organogénesis, el proceso por el cual las células se desarrollan, determinan y organizan en tejidos para asumir funciones vitales, se acompaña de una diferenciación terminal. Esta diferenciación implica que las células progenitoras dejan de proliferar de manera, a menudo, irreversible, al finalizar estos procesos. El resultado de esta diferenciación celular es mayormente antiproliferativo, actuando como una barrera efectiva contra la proliferación incesante necesaria para la formación de neoplasias. Existe un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que eludir la capacidad normalmente restringida de plasticidad fenotípica, para evadir o escapar del estado de diferenciación terminal, juega un papel crítico en la patogénesis del cáncer.

Esta plasticidad puede manifestarse de diversas maneras. Por ejemplo, las células cancerígenas emergentes, originadas de una célula normal que había avanzado hacia un estado de diferenciación completo, pueden revertir su proceso de diferenciación, regresando a estados celulares parecidos a los progenitores. Por otro lado, las células neoplásicas que provienen de una célula progenitora destinada a diferenciarse completamente pueden interrumpir este proceso, manteniéndose en un estado similar al progenitor y parcialmente diferenciado. Adicionalmente, puede ocurrir la transdiferenciación, donde las células comprometidas inicialmente con un camino de diferenciación adoptan un programa de desarrollo completamente distinto, adquiriendo así características específicas de tejidos que no estaban predeterminadas en sus células de origen.

Estos ejemplos ilustran cómo las distintas formas de plasticidad celular, consideradas en conjunto, constituyen una capacidad distintiva y funcionalmente única. Esta capacidad de las células de alterar su destino y comportamiento es fundamental para entender la complejidad y la evasividad del cáncer, subrayando la importancia de investigar más a fondo estos procesos para desarrollar terapias más efectivas.

Reprogramación epigenética no mutacional

La característica habilitante de inestabilidad y mutación del genoma es un pilar esencial en la formación y desarrollo del cáncer. Actualmente, gracias a la labor de consorcios internacionales que están catalogando las mutaciones a lo largo de todo el genoma de células cancerígenas humanas, se ha logrado un avance significativo en nuestra comprensión de esta enfermedad. Estos esfuerzos abarcan una amplia gama de tipos de cáncer, diferentes etapas de su progresión maligna, incluyendo las lesiones metastásicas, así como durante el desarrollo de resistencia adaptativa frente a los tratamientos.

Uno de los resultados más importantes de estas investigaciones es el reconocimiento creciente de que las mutaciones en genes responsables de organizar, modular y mantener la arquitectura de la cromatina, y por ende, de regular de manera global la expresión genética, se detectan con mayor frecuencia y están funcionalmente vinculadas con las características distintivas del cáncer.

Además, existe una línea de investigación que sugiere un mecanismo alternativo y aparentemente independiente de reprogramación genómica. Este mecanismo implica cambios en la expresión génica regulados de manera puramente epigenética, sin mutaciones en el ADN, lo que podría denominarse «reprogramación epigenética no mutacional». La idea de que la evolución del cáncer puede ocurrir sin mutaciones, mediante una reprogramación epigenética de los fenotipos característicos de la enfermedad, fue propuesta hace casi una década y ha ganado atención creciente en la comunidad científica. Este enfoque destaca la importancia de los mecanismos epigenéticos en el cáncer, abriendo nuevas vías para la comprensión y tratamiento de esta compleja enfermedad.

 Al igual que durante la embriogénesis, la diferenciación de tejidos y la homeostasis, cada vez hay más evidencia que sostiene que los circuitos y redes instrumentales de regulación genética en los tumores pueden estar gobernados por una plétora de mecanismos corruptos y cooptados que son independientes de la inestabilidad del genoma y la mutación genética. El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg

Microbiomas polimórficos

La biomedicina está explorando una nueva frontera expansiva al arrojar luz sobre la diversidad y variabilidad de una amplia gama de microorganismos, colectivamente conocidos como microbiota, que viven en simbiosis con los tejidos de barrera del cuerpo expuestos al ambiente externo, incluyendo la epidermis, la mucosa interna, especialmente el tracto gastrointestinal, así como los pulmones, la mama y el sistema urogenital. Se está reconociendo cada vez más que los ecosistemas formados por bacterias y hongos residentes, o microbiomas, ejercen un profundo impacto en nuestra salud y en el desarrollo de enfermedades. Esta comprensión se ha visto impulsada por la capacidad de identificar y catalogar las poblaciones de especies microbianas mediante técnicas avanzadas de secuenciación de próxima generación y bioinformática.

En el ámbito del cáncer, la evidencia sugiere de manera creciente que la variabilidad polimórfica en los microbiomas entre individuos puede influir significativamente en los fenotipos del cáncer. Los estudios de asociación, tanto en humanos como en modelos experimentales de cáncer en ratones, están descubriendo microorganismos específicos, principalmente bacterias, que pueden tener efectos protectores o perjudiciales sobre el desarrollo y la progresión del cáncer, así como sobre la respuesta a la terapia. La composición y la complejidad global de un microbioma tisular también pueden ser factores determinantes.

Aunque el microbioma intestinal ha sido el más estudiado en este nuevo campo, se ha encontrado que múltiples tejidos y órganos albergan microbiomas con características distintivas en términos de dinámicas poblacionales y diversidad de especies y subespecies microbianas. Esta creciente conciencia sobre la importancia de los microbiomas variables en la salud y la enfermedad nos lleva a preguntarnos: ¿podría el microbioma constituir una característica habilitadora discreta que influye, tanto positiva como negativamente, en la adquisición de capacidades distintivas del cáncer?

Considerando esta posibilidad, se presenta evidencia de algunos de los microbiomas tisulares más prominentes implicados en las características del cáncer, empezando por el microbioma intestinal, el más destacado y con un impacto evidente. Esta exploración del papel de los microbiomas en el cáncer abre nuevas vías para la investigación y el desarrollo de terapias, enfatizando la importancia de entender cómo estos ecosistemas microbianos interactúan con nuestro cuerpo y cómo pueden influir en la patogénesis del cáncer.

A la izquierda, si bien se cruzan con las características habilitantes de la inflamación que promueve tumores y la inestabilidad y mutación genómica, hay cada vez más razones para concluir que los microbiomas polimórficos en un individuo frente a otro, ya sea que residen en el colon, otras mucosas y órganos conectados, o en los propios tumores , pueden influir de diversas formas (ya sea induciendo o inhibiendo) muchas de las capacidades distintivas y, por lo tanto, son potencialmente una variable instrumental y casi independiente en el rompecabezas de cómo se desarrollan, progresan y responden a la terapia los cánceres. Derecha, múltiples microbiomas tisulares están implicados en la modulación de los fenotipos tumorales. Además del microbioma intestinal ampliamente estudiado, otros microbiomas tisulares distintivos, así como el microbioma tumoral, están implicados en la modulación de la adquisición, tanto positiva como negativa, de las capacidades distintivas ilustradas en ciertos tipos de tumores. El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg

Referencias:

Hanahan, D. (2022). Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer discovery12(1), 31-46.